PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA

        As características monogênicas em geral são chamadas de mendelianas, pois, assim como as características das ervilhas estudadas por Gregor Mendel, elas ocorrem em média em proporções fixas entre a prole de tipos específicos de reprodução.

        Os distúrbios monogênicos são primariamente, mas de modo algum exclusivamente, distúrbios da faixa de idade pediátrica. Menos de 10% manifestam-se após a puberdade e apenas 1% ocorre após o final do período reprodutivo. Embora individualmente raros, como um grupo são responsáveis por uma proporção significativa de doenças e mortes na infância. Em um estudo populacional de mais de 1 milhão de nativivos, a incidência de graves distúrbios monogênicos foi estimada como sendo de 0,36%; entre crianças hospitalizadas, de 6% a 8% são tidas como tendo distúrbios monogênicos.

        Muito embora os princípios da genética médica sejam relativa­mente fáceis de entender, a terminologia não-familiar pode tornar o assunto a princípio inacessível. Para auxiliar o problema de linguagem, revisamos alguns termos:

        Alelos

        Genótipo

        Fenótipo

        Distúrbio monogênico

        Homozigota

        Heterozigota

        Heterozigoto composto

        Os distúrbios monogênicos são caracterizados por seu padrão de transmissão nas famílias. Para estabelecer o padrão de transmissão, em geral a primeira etapa é obter informações sobre a história familiar do paciente e resumir os detalhes sob a forma de um heredograma, uma representação gráfica de uma árvore genealógica, usando uma série de símbolos padronizados O membro por meio do qual, uma família com um distúrbio genético é inicialmente avaliada, é o probando (sinônimo de propósito ou caso-índice). A pessoa que leva a família para a avaliação de um consultor de genética é chamada de consulente. O consulente pode ser uma pessoa afetada ou um parente não-afetado de um probando. Uma família pode ter mais de um probando, se avaliada por meio de mais de uma fonte. Irmãos e irmãs de uma família formam uma prole. A família ampliada, ou seja, considerada como todos os membros nela incluídos, é chamada de parentesco. Os parentes são classificados como de primeiro grau (pais, irmãos e prole do probando); segundo grau (avós e netos, tios e tias, sobrinhos, sobrinhas e meio-irmãos); terceiro grau (p. ex., primos em primeiro grau) e assim por diante, dependendo do número de etapas no heredograma entre os dois parentes. A prole de primos em primeiro grau são primos em segundo grau, e um filho é um primo germano (primos filhos de irmãos, primos carnais, primos irmãos) de seus primos em primeiro grau. Os casais que têm um ou mais ancestrais em comum são consangüíneos. Se só houver um membro afetado em uma família, ele ou ela será um caso isolado, ou se o distúrbio for determinado como sendo causado por uma mutação nova no propósito, um caso esporádico.

            Os padrões apresentados pelos distúrbios monogênicos nos heredogramas dependem principalmente de dois fatores: (1) o local cromossômico do gene, que pode ser autossômico (situado em um autossomo) ou ligado ao X (situado no cromossomo X), e (2) se o fenótipo é dominante (expresso quando apenas um cromossomo de um par porta o alelo mutante, a despeito de haver um alelo normal no outro cromossomo do par) ou recessivo (expresso apenas quando ambos os cromossomos de um par portam o alelo mutante).

            Herança Autossômica ou Herança Ligada ao X?

            A distinção entre herança autossômica e ligada ao X é óbvia, pois depende apenas da localização cromossômica do gene. A expressão clínica de um gene anormal também depende de ele ser autossômico ou ligado ao X. Existem duas considerações, que são importantes: primeiro, os homens têm apenas um X e, portanto, são ditos hemizigotos com relação aos genes ligados ao X em vez de homozigotos ou heterozigotos. Os homens 46,XY nunca são heterozigotos para características ligadas ao X. Segundo, para compensar o complemento duplo de genes ligados ao X nas mulheres, os alelos para a maioria dos genes ligados ao X são expressos por apenas um dos dois cromossomos X em qualquer célula determinada de uma mulher (por exemplo, devido à inativação do X), enquanto ambos os alelos da maioria dos locus autossômicos, mas não de todos, estão ativos.

            Um critério de exclusão de herança ligada ao X é a transmissão do fenótipo de homem para homem.

            Herança Dominante ou Herança Recessiva?

            Por definição, um fenótipo expresso do mesmo modo tanto em homozigotos quanto em heterozigotos é dominante, enquanto um fenótipo expresso apenas em homozigotos (ou para características ligadas ao X, hemizigotos) é recessivo. Em genética médica, entretanto, esta definição é muito rígida para ser útil na prática. Em vez disso, qualquer fenótipo expresso em heterozigotos é classificado como dominante, tenham ou não os heterozigotos e homozigotos para o alelo mutante o mesmo fenótipo. Os distúrbios autossômicos dominantes são tipicamente mais graves nos homozigotos que nos heterozigotos. Quando o fenótipo devido a um genótipo heterozigoto é diferente do fenótipo visto em ambos os genótipos homozigotos e sua gravidade é intermediária a eles, o fenótipo pode ser descrito mais precisamente como sendo incompletamente dominante. Se a expressão de cada alelo puder ser detectada mesmo na presença do outro, os dois alelos serão chamados de co-dominantes.

        Estritamente falando, é o fenótipo, e não o alelo, que é dominante ou recessivo. Entretanto, os alelos em geral são classificados como dominantes ou recessivos com base no fato de causarem uma mudança no fenótipo quando no estado heterozigoto ou homozigoto, respectivamente, e assim os termos “gene ou alelo dominante e “gene ou alelo recessivo” são amplamente, embora de modo impróprio, usados.

        A distinção entre herança dominante e recessiva não é absoluta. É uma designação arbitrária baseada em fenótipos clínicos, que pode não ter significado no nível da ação gênica, Embora um fenótipo recessivo seja definido como sendo clinicamente indetectável em heterozigotos, muitas características classificadas como recessivas têm manifestações no heterozigoto quando examinadas no nível celular, bioquímico ou molecular.

        Muitos dos distúrbios autossômicos recessivos descritos hoje em dia são defeitos enzimáticos, nos quais parece haver uma margem de segurança grande o suficiente para permitir o funcionamento normal dos heterozigotos, muito embora apenas um de um par de alelos seja totalmente funcional e o outro (anormal) seja defeituoso ou não-funcional. Em contraste, nos distúrbios autossômicos dominantes, a doença ocorre a despeito da presença do produto gênico normal feito a partir do alelo normal.

            Dessa forma, existem quatro padrões básicos de herança monogênica:

Herança Autossômica Dominante

Herança Autossômica Recessiva

Herança Dominante Ligada ao X

Herança Recessiva Ligada ao X