HERANÇA COMPLEXA

            Grande parte das chamadas doenças genéticas são monogênicas. Porém, a ocorrência de doenças como defeitos congênitos ao nascimento, infarto do miocárdio, câncer, diabetes, Doença de Alzheimer, esquizofrenia e câncer em famílias não se ajusta a padrões mendelianos de herança. As doenças de herança complexa resultam de interações complexas de vários fatores de predisposição, incluindo vários genes (os chamados genes de susceptibilidade), e fatores ambientais.

            Características determinadas pelo efeito aditivo de múltiplos genes localizados em loci independentes são ditas poligênicas ou quantitativas. O número de genes responsável pelas características poligênicas é desconhecido para a maioria delas, mas sabe-se que, quanto maior o número de genes envolvidos, maior a variabilidade dos fenótipos relacionados a uma característica. Já quando fatores ambientais também são considerados causa de variação na característica, esta é chamada de multifatorial. Neste caso, interações gênicas mais complexas do que a simples soma de efeitos gênicos também podem ocorrer. Muitas características quantitativas, como pressão sangüínea e altura, são também multifatoriais. Por serem causadas pelos efeitos aditivos de fatores genéticos e ambientais, as características quantitativas tendem a seguir uma distribuição normal na população.

            Os exatos mecanismos de interação entre genes e ambiente ainda são desconhecidos na maioria das doenças complexas. O desconhecimento e o fato de essas doenças serem comuns e causarem elevadas morbidade e mortalidade torna as doenças com herança complexa um dos maiores desafios enfrentados pelos geneticistas atualmente.

O Modelo do Limiar

            Uma curva normal apresenta duas extremidades: uma baixa, à esquerda na curva, e uma alta, à direita na curva. As pessoas que se encontram na extremidade mais baixa da distribuição tem poucas chances de desenvolver a doença em questão porque possuem poucos alelos ou fatores ambientais que propiciam o aparecimento da doença. Os que estão próximos da extremidade mais alta da distribuição possuem um maior número de genes causadores da doença ou maior predisposição ambiental e, portanto, são mais propensos a desenvolvê-la. Acredita-se, então, que exista um limiar de tendência ou de suscetibilidade que deve ser ultrapassado antes de a doença se expressar. Abaixo desse limiar, o indivíduo provavelmente é normal e, acima dele, será afetado pela doença. O limiar delimitaria o ponto a partir do qual o fenótipo é expresso. Assim, o indivíduo que herda uma combinação particular desses genes tem um risco relativo que pode se combinar com um componente ambiental para cruzar o limiar e desenvolver a doença.

           Uma doença considerada correspondente a este modelo de limiar é a estenose hipertrófica do piloro. Há uma diferença de prevalência entre os sexos feminino e masculino, sendo muito mais comum em meninos. Acredita-se que esta diferença na prevalência reflita dois limiares na distribuição de suscetibilidade, um menor nos homens e um mais alto nas mulheres. Um limiar masculino mais baixo significa que menos fatores causadores da doença são necessários para sua incidência em meninos. Outros exemplos são malformações congênitas isoladas (não–sindrômicas), como fenda lábio-palatina, algumas cardiopatias e pé torto, entre outras. Veja esses conceitos nas figuras a seguir:

1)  Curva normal / modelo de limiar:

             

 

2) Relação entre limiares feminino e masculino para uma característica:

                      

 

Regressão à Média

            O princípio de regressão à média foi determinado por Galton. Ele observou que pais extremamente altos tinham a tendência de gerar filhos mais baixos do que eles. De modo contrário, pais extremamente baixos estavam predispostos a gerar filhos mais altos do que eles. Assim, Galton percebeu que a média da altura dos pais e a média da altura dos filhos estão correlacionadas, porém a média da altura dos filhos regride em direção à média de altura da população em geral (tende a estar entre a média da altura dos pais e a média da altura da população em geral).

Riscos de Recorrência e Padrões de Transmissão

            Em contraste com as doenças monogênicas, nas quais 25 a 50% dos parentes em primeiro grau de uma geração afetada apresentam risco de ter a doença, as doenças de herança complexa afetam de 5 a 10% dos parentes em primeiro grau. Além disso, para a maioria das doenças multifatoriais, o risco de recorrência é empírico, ou seja, baseado na observação direta dos dados obtidos através do estudo de famílias, sendo específico para uma determinada população. Porém, existem algumas características comuns em relação ao risco de recorrência, entre elas:       

Como exemplos de doenças com herança complexa, podemos citar:

Doença de Alzheimer  (AD)

            A AD é uma doença neurodegenerativa que afeta de 1 a 2% da população dos EUA. Há perda progressiva crônica de memória e outras funções intelectuais, associada à morte dos neurônios e ao desenvolvimento de agregados protéicos extracelulares pelo córtex cerebral, chamados de placas amilóides.

            O primeiro fator genético significativamente associado à AD comum de manifestação tardia é o locus da apolipoproteína E (APOE), uma das proteínas envolvidas no metabolismo dos lipídeos. O gene APOE está no cromossomo 19 e tem três alelos bem conhecidos: ε2, ε3, ε4. A variante ε4 de APOE representa um exemplo importante de um alelo de predisposição: ele aumenta significativamente o risco de desenvolvimento de AD, mudando a idade de início dos sintomas para uma idade mais precoce. Porém, o alelo não predestina uma pessoa portadora a desenvolver a doença. Assim, a Doença de Alzheimer seguiria o modelo de efeito do limiar, porém com manifestação mais tardia, na idade adulta. A despeito desse risco aumentado, outros fatores genéticos e ambientais devem ser importantes.

Doença Arterial Coronariana (DAC)

            A DAC é a maior causa de morbidade e mortalidade nos países desenvolvidos. Embora existam outras causas monogênicas, como a hipercolesterolemia familiar, a maioria dos casos de DAC é determinada por herança multifatorial, com fatores de predisposição tanto genéticos quanto não-genéticos.

            Os fatores de risco para a DAC incluem vários outros distúrbios multifatoriais com componente genético, como hipertensão, obesidade e diabetes melito. Porém, hipercolesterolemia familiar, autossômica dominante, é uma causa importante de doenças cardíacas, contribuindo com aproximadamente 5% dos infartos do miocárdio em pessoas com menos de 60 anos.

            Uma característica da DAC compatível com a herança multifatorial é o fato de que, embora os homens tenham um risco mais alto de morte por IAM, tanto na população quanto dentro das famílias afetadas, o risco de recorrência em parentes é um pouco maior quando o probando é feminino ou quando é jovem, ou ambos. Esse risco aumentado sugere que há uma quantidade maior de alelos que predispõem ao IAM na família, aumentando, assim, o risco da doença nos parentes do probando.

Defeitos de Fechamento do Tubo Neural (DsFTN)

            Os DsFTN, como grupo, são uma causa importante de morte neonatal e de seqüelas em crianças. A anencefalia (ausência de formação do encéfalo: prosencéfalo, meninges, abóboda craniana e pele estão ausentes) e a espinha bífida (falta de fusão dos arcos das vértebras, tipicamente na região lombar,) têm uma patogenia comum. Cerca de dois terços das crianças afetadas pela anencefalia são meninas. A espinha bífida apresenta graus variáveis de gravidade, indo desde espinha bífida oculta, na qual o defeito é apenas no arco ossificado, até a espinha bífida aberta, na qual o defeito ósseo também está associado à meningocele (protusão das meninges) ou à meningomielocele (protusão de elementos neurais).

            Alguns fatores ambientais associados com a ocorrência de DsFTN são deficiência de ácido fólico pela gestante, o uso de medicações, como o ácido valpróico pela gestante e a ocorrência de hipertermia materna no início da gestação. O risco de recorrência aumenta em gestações futuras de pais de crianças com DFTN, assim com um irmão (ã) de um afetado tem risco de gerar um filho (a) afetado maior do que o risco da população geral. Esse risco é empírico e, de modo geral, está em torno de 3%.