GENÉTICA DE POPULAÇÕES

 

Genética populacional é o estudo da distribuição dos genes nas populações e de como as freqüências dos genes e dos genótipos são mantidas ou alteradas. Este ramo da genética lida tanto com fatores genéticos, como mutação e reprodução, quanto com fatores ambientais e sociais, como seleção e migração. É a interação desses itens que determina a freqüência e a distribuição das doenças genéticas em famílias e comunidades. O conhecimento sobre as freqüências dos vários genes causadores de doenças comuns em populações diferentes e sobre os seus efeitos é um aspecto importante para o diagnóstico clínico e aconselhamento genético, e torna o estudo da genética populacional relevante. 

Freqüências alélicas/gênicas nas populações           

Num primeiro momento poderíamos pensar que as características e alelos dominantes em uma população têm a tendência de aumentar em freqüência às custas dos recessivos visto que aproximadamente ¾ da prole de dois heterozigotos manifestarão dominância e somente ¼ serão recessivos. No entanto, o que é observado em uma população randomizada não confirma esta suposição. Na verdade, as proporções entre os diferentes genótipos (e fenótipos) são mantidas constantes por várias gerações. Este conceito é conhecido como a lei de Hardy-Weinberg.

A lei de Hardy-Weinberg

            “Em uma população infinitamente grande, em que os cruzamentos ocorrem ao acaso e sobre o qual não há atuação de fatores evolutivos, as freqüências gênicas e genotípicas permanecem constantes ao longo das gerações.”

            Se uma população possui certos requisitos (que serão discutidos adiante), esta lei apresenta-se como uma relação matemática para calcular a freqüência dos genótipos utilizando dados sobre freqüências gênicas.

            Consideremos uma população na qual um locus autossômico com dois alelos A e a têm freqüências p e q, respectivamente, e onde A é dominante sobre a. Visto que há somente estes dois alelos neste locus, temos uma freqüência total de p+q representando 100% ou 1 e a freqüência de cada genótipo pode ser deduzida: (Não pulem esta parte, leiam com atenção!)

 

 

 

A(p)

a(q)

   A(p)   

  AA(p2)  

  Aa(pq)  

a(q)

Aa(pq)

aa(p2)

 

 

 

 Genótipo  

 Fenótipo  

 Freqüência  

AA

A

p2

Aa

A

2pq

aa

a

q2

           

            Como vimos que a freqüência total de p mais a freqüência total de q é 1, temos a equação:  p2 (AA) + 2pq (Aa) + q2 (aa) = 1  (clique na equação para tirar dúvidas de como foi gerada e para ver outros exemplos).

            Quando a primeira geração que representamos acima reproduzir e formar uma segunda geração, a relação entre as freqüências de cada genótipo permanece como na primeira. De fato, estas proporções entre os genótipos são mantidas não importando quantas gerações são estudadas, apesar do número absoluto de indivíduos com cada genótipo poder flutuar de acordo com alterações no tamanho da população. Quando uma população mantém constante a proporção entre as freqüências de p2, 2pq e q2, é dito que esta população está em estado de equilíbrio de Hardy-Weinberg para aquele lócus.

            Como saber se uma população está em equilíbrio de H-W? A determinação da freqüência gênica e da freqüência genotípica de uma população deve ser calculada e pode ser exemplificada em uma população de 12000 indivíduos randomizados onde observamos a seguinte distribuição:

AA  3600 indivíduos 
 Aa ou aA   6000 indivíduos
aa  2400 indivíduos
Total  12000 indivíduos 

(No exemplo a ser discutido, o número de indivíduos e a distribuição dos genótipos quanto a um determinado par de alelos são conhecidos. A partir dessa população, pode-se estimar as freqüências gênicas e genotípicas da geração seguinte, com base no teorema e na fórmula de Hardy-Weinberg.)

 Para saber se a freqüência deste locus está em equilíbrio de H-W, precisamos primeiramente calcular a freqüência dos alelos A = (p) ou a = (q), nessa população, do seguinte modo:

Freqüência

de um alelo

 = 

               nº total desse alelo              

nº total de alelos para aquele locus 

                                

                                           

             Para o alelo A temos:   

 3600 indivíduos AA  =  Nº de alelos A = 7200 
 6000 indivíduos Aa  = Nº de alelos A = 6000
Total de alelos A = 13200

             O número total de alelos na população para esse locus é 24000, pois, cada indivíduo apresenta dois alelos para o locus em questão (12000 x 2 = 24000). Na fórmula inicial:

p =

            nº total de alelos A            

nº total de alelos para esse locus

=

 13200

 24000

= 0,55

            

  p = 0,55  ou  p = 55%  

            Para calcular a freqüência de a, ou seja, q, pode-se proceder do mesmo modo ou, então, utilizar a fórmula que estabelece a relação de freqüência total entre alelos:

  p + q = 1   >>   q = 1 - 0,55   >>   q = 0,45 ou 45%  

            Nessa população, as freqüências observadas dos alelos A e a são, portanto, respectivamente:

   f(A) = 55%       f(a) = 45%   

            As freqüências genotípicas observadas, neste caso, podem ser calculada do seguinte modo:        

Freqüência

genotípica

 = 

 nº de indivíduos com um determinado genótipo

nº total de indivíduos da população

            As freqüências dos genótipos AA, Aa e aa nessa população são, respectivamente:

 AA = 

 3600 

12000

 = 0,30 

 Aa = 

 6000 

12000

 = 0,50 

 aa = 

 2400 

12000

 = 0,20 

            Para obtermos os valores de freqüências genotípicas esperadas, calculamos a partir das freqüências gênicas obtidas nos cálculos anteriores, considerando que p2 + 2pq + q2 = 1, sendo p = 55% e q = 45%: 

- link para cálculos e tabela de freqüências

            Agora, para sabermos se uma população está em equilíbrio de H-W, precisamos comparar as freqüências genotípicas observadas com as freqüências genotípicas esperadas, mas em número de indivíduos.

- link para cálculos

            A partir destes valores, aplica-se um teste de x2 simples. No exemplo acima, vemos que na população em análise, os valores observados não diferem estatisticamente dos valores esperados e, portanto, esta população está em equilíbrio de H-W. Se os valores esperados diferem significativamente dos valores observados, pode-se concluir que alguns fatores devem estar atuando sobre essa população pois a mesma não está em equilíbrio. Este exemplo refere-se ao modelo mais simples, de um locus autossômico com dois alelos. Porém, o equilíbrio de H-W também se aplica a mais de dois alelos por locus, mais de um locus e loci ligados ao X.

Fatores capazes de alterar o equilíbrio de Hardy-Weinberg

Até agora, os conceitos discutidos referem-se a uma população dita “ideal” para que a lei de Hardy-Weinberg tenha validade. Para que uma população seja “ideal”, tem-se as seguintes suposições: 1) a população é grande e caracteriza-se por casamentos aleatórios no que diz respeito ao locus em questão; 2) a freqüência alélica permanece constante com o passar do tempo porque (a) a taxa de mutação é baixa, (b) não há nenhuma seleção a favor ou contra um determinado alelo ou genótipo, todos são igualmente capazes de procriar, e (c) não tenha havido alteração da estrutura populacional por migração.

Partindo destes princípios deduzimos alguns dos fatores que podem alterar o equilíbrio de H-W:

1) Casamento não aleatório - resulta de estratificação, casamento preferencial e consangüinidade. A estratificação é a representada em uma população que contém vários subgrupos que permanecem geneticamente distintos. Um exemplo são os subgrupos de brancos, negros, latinos, índios, e asiáticos na população norte-americana. Quando a seleção dos cônjuges em uma população é restrita a membros de um determinado subgrupo dentro desta população, o resultado para qualquer locus com mais de um alelo é um excesso de homozigotos na população como um todo e uma correspondente deficiência de heterozigotos. Como os subgrupos provavelmente têm freqüências diferentes de vários alelos de doenças autossômicas recessivas, cada subgrupo parece ter seu próprio perfil de distúrbios que são mais comuns e outros que são menos comuns que na espécie como um todo. O casamento preferencial engloba, de uma certa forma, a estratificação, mas diz respeito à escolha de um parceiro porque ele possui uma característica determinada, como mesma língua, inteligência, estatura. Em geral é positivo, isto é, a pessoa tende a escolher uma outra que lhe seja similar. Embora para a população o efeito em longo prazo deste tipo de casamento sobre as freqüências de alelos para uma característica específica seja insignificante, o risco genético tende a aumentar na família onde ele acontece. Endogamia é um termo usado para descrever o casamento entre parentes que têm ao menos um ancestral em comum não mais distante que um tataravô (ou seja, indivíduos consangüíneos). Este fenômeno causa um aumento nas doenças autossômicas recessivas pelo aumento da freqüência com a qual os portadores de um alelo deletério para tal tipo de distúrbio se casam. Os tipos de distúrbios recessivos vistos na prole de genitores aparentados podem ser muito raros e incomuns, pois os casamentos consangüíneos permitem que alelos incomuns fiquem em homozigose, alterando as freqüências genotípicas. É importante salientar, contudo, que não há alteração das freqüências gênicas.

2) Mutação – caso um determinado locus possua alta freqüência de mutação, presume-se que há um aumento proporcional do alelo mutante. O valor adaptativo conferido pela mutação é o principal fator que determina se ela é imediatamente perdida, torna-se estável na população ou até mesmo, com o tempo, transforma-se no alelo predominante no locus envolvido. Para que uma população esteja em equilíbrio H-W, a taxa de mutação nova deve ser compensada pela inviabilidade (vital ou reprodutiva) ou baixa adaptabilidade dos indivíduos que a possuem, restabelecendo-se as freqüências alélicas iniciais.

3) Seleção natural – pode atuar sobre uma população tanto para redução do número de indivíduos que possuem uma mutação quanto para o seu aumento ao respectivamente diminuir ou aumentar a aptidão deste indivíduo. Neste caso, reflete-se na variação das freqüências dos alelos “normais” e “afetados”.

4) População pequena – como o número de pessoas é reduzido, pode acontecer de um determinado alelo ser transmitido a uma grande proporção de descendentes ao acaso causando uma alteração significativa da freqüência alélica de uma geração para a próxima. O fenômeno conhecido como deriva genética é uma das causas das altas freqüências para alelos deletérios em uma população. É a flutuação aleatória de freqüências alélicas que opera em um pequeno pool de genes contido em uma população pequena. Em uma grande população efeitos aleatórios tenderiam a uma média, mas nas populações pequenas as freqüências alélicas podem flutuar de geração para geração ao acaso, tendendo a p = 1 e q = 0 (ou p = 0 e q = 1), e levando à fixação de um dos alelos e eliminação do outro. Uma forma de deriva gênica é o efeito fundador: se um dos fundadores de uma nova população tiver um alelo relativamente raro, este alelo terá uma freqüência maior neste novo grupo do que tinha na população original.

5) Fluxo gênico – também chamado de migração, refere-se à introdução de genes em uma população decorrente da migração e posterior casamento em nova população. Este fenômeno causa mudança gradativa na freqüência de um determinado alelo ao importá-lo ou exportá-lo.